生技創業到產業龍頭,Biogen的前世今生

撰稿人: 李函蓉

審稿人: Wing Chuang, 王裕仁

Biogen 的創立與波折

Biogen(百健)在1978年由多位知名生化學家與創業投資者共同於瑞士日內瓦創立。這些生化學家包括愛丁堡大學的Kenneth Murray、諾貝爾生理學與醫學獎得主Phillip Allan Sharp、諾貝爾化學獎得主Walter Gilbert、海德堡大學的Heinz Schaller、蘇黎世大學的Charles Weissmann[1]。在公司草創初期,他們致力於各個生物領域的發展與突破,憑藉當時最新的重組DNA(recombinant DNA)技術研發生物製藥,成功發展出重組干擾素(Interferon; IFN)治療癌症、及重組B型肝炎疫苗(Hepatitis B vaccine)等重要生物製劑,成為1970年代生技產業的發展推手之一[2]。

創立的前8年,由Walter Gilbert出任CEO,在其領導與宣傳Biogen強大的研發技術與實力後,公司成功獲得融資並得以持續投資基因重組技術來研發創新藥物。其中,Biogen研發的重組B型肝炎疫苗技術,在1979年,便已經在美國與歐洲提出專利申請。然而研發成本消耗巨大,融資速度無法跟進,加上90年代美國生技投資氣氛低迷,導致公司出現財務危機,讓Biogen被迫依靠出售技術來存活。Biogen的財務危機,在前Allied Health and Scientific Products的總裁James L. Vincent於1986年接任CEO開始,出現轉機[3]。Vincent 首先將目標放在節流,將歐洲的業務出售或關閉,接著回收90%初期出售的專利,並再次以技術許可的方式,授權給其他公司。隨著生物技術的價值攀升,二次轉售專利大幅地提升Biogen的收入[3]。Vincent的支持研發策略以及當時Biogen科學家們的努力,很快地在Interferon alfa-2b (INTRON® A)與B型肝炎疫苗這兩項產品獲得了豐碩的結果;在1986年,美國食管局(U.S. Food and Drug Administration; FDA)批准了Interferon alfa-2b (INTRON® A)作為抗毛細胞白血病(hairy cell leukemia)藥物;而在1987年,重組B型肝炎疫苗技術通過專利申請,接著在1989年通過FDA批准,由SmithKline Beecham上市,使用Biogen技術許可的重組B肝疫苗。這兩項藥物的批准,讓Biogen在1989年首次由虧轉盈 [2, 4, 5, 6]。

然而Biogen並沒有就此一帆風順。Biogen在1989年開始投資人工合成抗凝血劑Bivalirudin (Hirulog)的研發,然而1994年的兩項三期臨床試驗顯示,Bivalirudin的效果不如肝素(Heparin),讓Biogen決定終止長達5年投資的Bivalirudin研發計畫。除了Bivalirudin之外,Biogen也同時研發針對多發性硬化症(multiple sclerosis; MS)的interferon beta-1a (IFNβ-1a)藥物(AVONEX®),這項產品相當被投資人看好,然而在AVONEX®還在進行臨床研究時,Schering AG的IFNβ-1a藥物(BETASERON®)卻率先通過審查,搶先在歐洲與美國上市,因此造成Biogen投資人信心大跌,使得股價在半年內就下跌37.5%[4, 7]。即便如此,Biogen的AVONEX®仍舊在1996年通過FDA的審核在美國上市,由於其對多發性硬化症的治療效果優於BETASERON®,因而AVONEX®在上市之後,快速地取得超過60%的市佔率,並且在一年內讓收益上漲93%[4]。

Biogen 的蛻變與轉型 

AVONEX®在上市之後,成為Biogen的銷售主力,並且銷售額持續成長 [8]。然而由於Schering AG在歐洲對Biogen提出訴訟,導致AVONEX®的歐洲市場產生不確定性,加上AVONEX®在美國的孤兒藥藥證即將在2003年到期,因此Biogen需要新藥上市來減低對AVONEX®的依賴性並維持公司營運[4]。但是當時的Biogen藥物研發線上,並沒有可以迅速上市的藥物,因此當時的CEO,James C. Mullen開始尋求Biogen的轉型。Mullen領導下的Biogen持續與其他公司合作,擴張產品線來加速藥物研發,例如與Elan Pharma International Ltd.合作,發展多發性硬化症抗體藥物natalizumab (TYSABRI®)。在簽署合作許可的公司中,Mullen發現以癌症與自體免疫疾病藥物為主要發展方向的美國IDEC Pharmaceuticals與Biogen在技術上有互補性,因而與其於2003年正式合併為Biogen Idec,一躍成為僅次於Amgen和Genetech的世界第三大生技公司,接著在2015年再度更名為Biogen[9]。在合併之後,Biogen首先開始鞏固在多發性硬化症藥物的市場地位,在2006年收購了Fumapharm AG,獲得多發性硬化症口服藥物fumarate (BG-12),並接著使用Fumapharm AG的技術,發展了另一隻多發性硬化症藥物Dimethyl fumarate (TECFIDERA®)[2]。

Biogen藉著多發性硬化症藥物的成功基石,擴大其研發範圍至血友病與脊髓性肌肉萎縮症藥物,在2007年併購Syntonix Pharmaceuticals,獲得了血友病治療藥物與吸入性治療的技術,並成功發展出ALPROLIX®與ELOCTATE®兩個血友病藥物[10]。針對脊髓性肌肉萎縮症領域,Biogen則在2012年與Ionis Pharmaceuticals, Inc.簽署合作協議,並發展出脊髓性肌肉萎縮症藥物nusinersen (SPINRAZA®)[2, 11]。

現今的Biogen

現在的Biogen是以神經系統疾病、自體免疫性疾病與癌症藥物為主力研發項目的公司,以"Caring Deeply. Working Fearlessly. Changing Lives.™"為公司宗旨 [1]。在發展出兩支血友病療法的藥物之後,Biogen在2016年宣布將研究方向專注於神經系統疾病,包含多發性硬化症、脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy; SMA)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)﹑帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、肌萎縮側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)以及神經病變性疼痛(neuropathic pain)[10]。

為了加速研發速度,Biogen持續與多家公司合作,例如與Eisai Co., Ltd.合作研發阿茲海默症藥物,其中Aducanumab (ADUHELM®)已經在2021年通過FDA審核,除此之外還有一個研發中的阿茲海默症抗體藥物BAN2401,目前也已經進入三期臨床試驗的階段[12, 13];其次是與Sage Therapeutics合作,發展憂鬱症治療藥物Zuranolone (SAGE-217/BIIB125),這個試驗藥物在三期臨床試驗中已經達到主要療效指標[即治療第15天對重鬱症major depressive disorder (MDD) 症狀在Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) 量表分數上有著顯著改善],Biogen與Sage Therapeutics將於2022下半年度向FDA提出新藥審核(New Drug Applicaion; NDA)申請[14]。

然而,Biogen的合作研發之路,也並不是一帆風順。Biogen與Ionis Pharmaceuticals共同研發的肌萎縮側索硬化症藥物tofersen,在2021年10月宣布三期臨床試驗VALOR的主要療效指標(Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale 量表分數)未達到統計上之差異,在治療28週之後,並沒有顯著改善肌萎縮側索硬化症。這個消息釋出後,Biogen的股價在隔天便下跌了4.1% [15]。

Biogen由數位科學家創始,有著堅強的研發實力,秉持著在生物領域進行研發創新的核心理念,克服許多危機,逐漸在多發性硬化症領域站穩腳步。現在的Biogen持續擴展研發範圍,針對不同的神經性疾病進行藥物研發,並且在脊髓性肌肉萎縮症、阿茲海默症與憂鬱症都有所建樹,除此之外,目前的Biogen研發產線上,還有多個正在進行臨床二期的神經疾病藥物,無可置疑地,Biogen在神經性疾病的治療發展中扮演了相當重要的角色[13]。

時間事件目標
2000年8月與Elan Pharma International Ltd. 合作發展多發性硬化症抗體藥物natalizumab (TYSABRI®),並在2004年獲得FDA許可,成為多發性硬化症的靜脈滴注藥物[16]。
2003年6月與IDEC Pharmaceuticals合併,成為Biogen Idec整合雙方技術,拓展公司發展可能性與方向[9]。
2006年5月併購Fumapharm AG獲得多乾癬(Psoriasis)藥物FUMADERM®及多發性硬化症口服藥物,BG-12 (oral fumarate)的所有權 ,並利用該公司的技術,發展dimethyl fumarate。Dimethyl fumarate (TECFIDERA®)在2013年,通過FDA審查,核准為多發性硬化症藥物[2]。
2007年4月併購Syntonix Pharmaceuticals獲得血友病治療藥物與吸入性治療的技術,並成功發展出ALPROLIX®與ELOCTATE®來治療血友病[10]。
2012年1月與Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Isis Pharmaceuticals)合作發展脊隨性肌肉萎縮症、肌肉強直症型1(Myotonic dystrophy type 1)與神經/神經肌肉疾病(Neurological/neuromuscular disorders)的藥物。脊髓性肌肉萎縮症藥物 nusinersen (SPINRAZA®) 在2016年通過FDA審核[11, 17]。
2012年 2月與Samsung Biologics組成合資企業Samsung Bioepis Co., Ltd.發展、製造與銷售生物相似藥(Biosimilars) [18]。
2014年5月與Eisai Co., Ltd.合作發展阿茲海默症藥物。Aducanumab (ADUHELM®)在2021年通過FDA審核[19]。
2015年1月併購Convergence Pharmaceuticals獲得Convergence’s pipeline加速神經病變性疼痛藥物的研究 [20]。
2019年3月併購Nightstar Therapeutics獲得adeno-associated virus based 基因療法治療視網膜疾病 [21]
2020年2月與Sangmo Therapeutics合作發展神經肌肉與神經疾病藥物[22]。
2020年11月與Sage Therapeutics合作 Zuranolone在三期臨床試驗第15天,可以對重鬱症major depressive disorder (MDD) 之症狀有著顯著改善,因此計畫於2022年向FDA提出審核申請[14]。
2021年5月與Capsigen合作結合TRADE™技術所提供的發現與發展新的Adeno-associated virus (AAV) Capsids平台,來發展基因療法,治療中央神經與神經肌肉系統的問題[23]。
2021年5月與Envisagenics的合作利用AI平台來了解中樞神經系統疾病,以及進行RNA splicing的研究[24]。
2021年7月與InnoCare Pharma Limited合作發展新型多發性硬化症藥物Orelabrutinib,一種可以穿越腦血管障壁(blood brain barrier)到達中樞神經系統的BTK抑制劑[25]。
Table 1. Biogen與其他公司合作與併購時間與項目

延伸閱讀:

  1. 路途坎坷的阿茲海默症藥物 aducanumab 
  2. Biogen 阿茲海默新藥 Aduhelm 爭議 – 淺談合理藥價制定有哪些分析方法?
  3. 專攻神經疾病的Biogen

參考文獻:

[1] About Biogen: https://www.biogen.com/en_us/about-us.html

[2] History overview: https://www.biogen.com/en_us/history-overview.html

[3] James Vincent, former CEO of Biogen Idec, dies at 73:

https://www.wsj.com/articles/SB10001424052702303722104579242502165361222

[4] Biogen history: https://www.zippia.com/biogen-careers-1525/history/

[5] INTRON® A clinical review: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/bla/1997/ifnasch110697r.pdf

[6] Biotechnology and the transformation of vaccine innovation: The case of the hepatitis B vaccines 1968-2000: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5541201/pdf/main.pdf

[7] FDA approves Bayer HealthCare’s Betaseron to treat relapsing forms of multiple sclearosis:

https://worldhistoryproject.org/1993/7/23/fda-approves-bayer-healthcares-betaseron-to-treat-relapsing-forms-of-multiple-sclearosis

[8] Company expects higher 3Q revenues and profits as orders soar for MS drug: https://money.cnn.com/1999/09/15/companies/biogen/index.htm

[9] Idec to merge with Biogen in $6.8 billion deal:  https://www.nytimes.com/2003/06/24/business/idec-to-merge-with-biogen-in-6.8-billion-deal.html

[10] Biogen announces intent to spin off its hemophilia business: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-intent-spin-its-hemophilia-business

[11] Research collaboration, option and licence agreement between Ionis Pharmaceuticals, Inc. and Biogen MA Inc.: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/874015/000087401518000047/exhibit10_17.htm

[12] Eisai and Biogen Idec enter collaboration to develop and commercialize Alzheimer’s disease treatments: https://www.eisai.com/news/news201410.html

[13] Biogen Pipeline: https://www.biogen.com/en_us/pipeline.html

[14] Sage Therapeutics and Biogen announce positive Pivotal Phase 3 results for Zuranolone, an investigational two-week, once-daily therapeutic being evaluated for major depressive disorder: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-and-biogen-announce-positive-pivotal-phase-3

[15] Biogen announces topline results from Tofersen Phase 3 study and its open-label extension in SOD1-ALS: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-tofersen-phase-3-study-and-its

[16] $3.25B Tysabri Deal a Win-Win for Biogen Idec, Elan: https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/3-25b-tysabri-deal-a-win-win-for-biogen-idec-elan/

[17] FDA approves first drug for spinal muscular atrophy: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-spinal-muscular-atrophy

[18] Samsung Biologics and Biogen Idec announce formation of biosimilars joint venture Samsung Bioepis: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/samsung-biologics-and-biogen-idec-announce-formation-biosimilars

[19] Biogen’s ADUHELM gets FDA approval– A new drug for Alzheimer’s in 18 years, priced at $56,000/Yr: https://markets.businessinsider.com/news/stocks/biogen-s-aduhelm-gets-fda-approval-a-new-drug-for-alzheimer-s-in-18-years-priced-at-56-000-yr-1030500864]

[20] Biogen Idec to expand neuropathic pain portfolio with the acquisition of Convergence Pharmaceuticals: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-idec-expand-neuropathic-pain-portfolio-acquisition

[21] Biogen announces agreement to acquire Nightstar Therapeutics to establish clinical pipeline of gene therapy candidates in ophthalmology: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-agreement-acquire-nightstar-therapeutics

[22] Biogen and Sangamo announce global collaboration to develop gene regulation therapies for Alzheimer’s, Parkinson’s, neuromuscular and other neurological diseases: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-sangamo-announce-global-collaboration-develop-gene

[23] Biogen and Capsigen announce collaboration to discover develop novel AAV capsids for targeted CNS and neuromuscular disorders: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-capsigen-announce-collaboration-discover-and-develop

[24] Biogen and Envisagenics announce collaboration to advance RNA splicing research: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-envisagenics-announce-collaboration-advance-rna

[25] Biogen and Innocare announce license and collaboration agreement for Orelabrutinib, an innovative CNS penetrant BTK inhibitor for the potential treatment of multiple sclerosis: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-innocare-announce-license-and-collaboration-agreement

Written by EBC_admin
October 29, 2021

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