酵素工程學專家 Codexis

撰稿:鍾沐恩、王裕仁

審稿:林潔明、魏子婷

生物化學中,酵素 (enzyme)在各式各樣的生理反應內扮演著舉足輕重的角色。為了有效且精確的調控生理反應,酵素演化出高專一性且複雜的系統,藉由各種轉錄後修飾、離子、輔酶等等調控其活性。酵素就像各式各樣的精巧工具,廣泛被人類應用在工業上,取代傳統化學催化劑來增進製藥、化工業、食品業等製程的效率。酵素因自然演化而來,可以在常溫下有著高效率和低污染的優勢。隨著蛋白質結晶學和電腦運算力的進步,酵素工程的發展日新月異。而 Codexis 就是酵素工程的專家。

Codexis (NASDAQ:CDXS)在 2002 年從 Maxygen Inc. 分拆成立,專精於生產特殊化學物和生質燃料。公司於 2010 年 IPO,預計募資一億美金,最終募得 7,800 萬美金 [1]。同年又以 2,000 萬美金從 Maxygen 取得 CodeEvolver 的技術平台 [2],正式轉型成全方位的酵素工程學公司。CodeEvolver 是累積二十多年來的蛋白質序列、結構以及功能所建立的演算法平台。此平台能預測工程後酵素的可能構型、縮短酵素改良的時間。Codexis 目前已有 175 個通過和審議中的專利 [3],並且長期授權國際製藥公司和化工公司使用,業務範圍囊括永續製造 (sustainable manufacturing)、生命科學工具 (life science tools) 和生物治療藥物 (biotherapeutic) 三大領域 [3, 4]。

永續製造: Codexis 酵素工程領航綠色製程

Codexis 以蛋白質定向演化技術改良製造 Atorvastatin 的三個酵素,Atorvastatin 為著名降血脂藥物 Lipitor® 的活性分子,該項研發在 2006 榮獲 Presidential Green Chemistry Challenge Award (美國總統綠色化學挑戰獎) [5]。 Codexis 從 2007 年開始與 Shell 殼牌公司合作,Codexis 依照 Shell 的需求研發改良酵素,降解生物纖維以生產生質酒精。雖然利潤很可觀,但是仍然無法完全讓公司轉虧為盈 [6]。在一步步摸索後,Codexis 迎來 2010 年與 Merck Sharp & Dohme (簡稱 MSD,中譯:美國默克藥廠)的合作,改良後第二型糖尿病藥物 Januvia 製程中的酵素。改良後的製程除了提高 10%-13% 的產率,也降低了 19% 的生產廢料。前後七年內,公司總共獲得了三次美國總統綠色化學挑戰獎 [7],奠定 Codexis 在綠色製程領先的地位。

Codexis 的商業模式傾向多元合作,優化改良有市場需求的酵素。已完成的 20 餘藥廠合作案中,包括 MSD 的 C 肝藥物 Victrelis®、 Vertex Pharmaceuticals (福泰製藥)的 C 肝藥物 Incivek®、Teva Pharmaceutical Industries (梯瓦製藥)的下游製程流程等等 [6]。除了與藥廠合作外,Codexis 亦跨足食品產業。2016 年,與全球食品供應商 Tate & Lyle (泰萊公司)協作開發零熱量甜味劑 TASTEVA® M Stevia 產線,此研發分別在 2017 與 2018 年貢獻了 320 萬與 710 萬美元的營收,但由於食品業售價較低,無法負擔客製化酵素的高成本,目前合作數量暫時停在一間公司 [8]。

生命科學工具:

生命科學工具的部分是相對比較新的領域,並沒有明確的營收。主要著重於三個次領域:健康監控、DNA/RNA 合成酵素和定序酵素。在 2019 年 12 月,公司踏出了第一步,授權了 EvoT4™ DNA ligase 給 Roche (羅氏藥廠),此酵素將會改善 Next Generation Sequencing  的黏合步驟 [4,9]。除此之外,Codexis 也與 Alphazyme 合作搶攻 DNA polymerase 的市場,目前該酵素的 DNA 複製保真度為市面上主流產品的 2.5 倍 [9]。

生物治療藥物: 口服的酵素藥為遺傳代謝疾病患者提供新選擇

生物治療藥物體系種臨床試驗走在最前端,也是最有名的是 CDX6114 (phenylketonuria, PKU)。PKU 中文翻譯為苯丙酮尿症,是由於病患的 phenylalanine hydroxylase (苯丙胺酸羥化酶) 突變而失去功能,導致苯丙胺酸血液中堆積。過高的苯丙胺酸濃度引起口臭、癲癇、行為問題和精神疾病,孕婦若沒有接受妥善治療,心臟疾病、小頭畸形,或導致嬰兒出生體重過低 [10]。為了這個遺傳性疾病,Codexis 與醫療保健營養補充品的瑞士大廠 Nestlé Health Science 合作,共同研發治療 PKU 的口服生物製劑 CDX-6114 [11]。CDX6114 的機轉是在還沒吸收之前分解 phenylalanine 而阻斷身體吸收,而確保血液中不會累積。但此酵素需要經過胃,必須要能夠抵抗胃酸的破壞且胃中的 protease (蛋白質酶)。Codexis 的科學家檢視了 2.7 萬個基因變異,一共找出了 22 個點突變,終於達成了其目的 [12,13]。

目前在苯丙酮尿症治療的市場有兩個藥物,分別是 Tetrahydrobiopterin(商品名 Kuvan®)以及皮下注射的苯丙氨酸氨裂合酶(商品名 Palynziq®)。Kuvan 是個輔酶,只能促進代謝,也只對輕度患者有用。而每天注射的 Palynziq® 因臨床實驗中有 11% 的患者有副作用和天價的定價,開發宣告失敗 [13]。因此, 目前處於第一期臨床試驗的 CDX-6114 備受矚目。Palynzig® 原本的預估市場約為 10 億,而這個數字和 Codexis 目前的估值大約相同 [13]。

經營狀況與未來展望

 Codexis 的營收主要來自於賣改良酵素與 CodeEvolver® 平台的授權,過去五年中後者大約佔 55-60%。2020 年的營收為 6900 萬美元,主要客戶為 MSD、Takeda (武田製藥) 以及 Nestlé Health Science (各佔總營收26%, 19%, 11%) [4]。這幾年,Codexis 的營收逐年持續正成長,但每年的開銷也不斷上升,長期下來並不是一個營收打平的公司。大型的委託案件為主的商業模式雖然能在短期為 Codexis 帶來大筆的收入,但委託案件通常有明確的週期,在案件結束之後,就不會再有獲利,這也意味的 Codexis 沒有穩定的產品收入。

隨著科技的進步,數個挑戰逐漸浮出水面。首先,隨著 CRISPR 技術的成熟和穩定,遺傳疾病的患者在未來也許可以恢復正常生活,這也對口服酵素藥和注射酵素藥的未來增加不確定性。其次,酵素工程的技術的進入門檻越來越低,不少大型研究單位也開始投入資源和尋找專門的合作對象。這些競爭者可能在全面預測的蛋白質結構和功能上不如 CodeEvolver,但在特定領域中,也可能小有成果。第三,Google Deepmind AlphaFold 2 已經在短時間內輾壓了所有其他的蛋白質結構預測模型 [14],而以 Google 的算力資源和人才(包含 2018 Nobel Chemistry Frances Arnold 加入了 Alphabet),是一個不可忽略的力量。但目前公佈結構預測的最佳的精準度為 Root-mean-Square Difference = 0.9 Å,這離小分子藥物所需要的精準度 0.3 Å 仍有一段距離 [15],代表著目前 Alphafold 未必能解決現有的問題。讓我們一起期待 Codexis 如何面對這些挑戰。

References:

[1]: will-the-codexis-ipo-lead-to-more-advanced-biofuel-ipos

https://www.greentechmedia.com/articles/read/will-the-codexis-ipo-lead-to-more-advanced-biofuel-ipos

[2]: Codexis Acquires Maxygen Directed Evolution Intellectual Property Portfolio; Biofuels Payments to Maxygen End, Codexis Fields of Use Expand

https://www.prnewswire.com/news-releases/codexis-acquires-maxygen-directed-evolution-intellectual-property-portfolio-biofuels-payments-to-maxygen-end-codexis-fields-of-use-expand-106138463.html

[3]: Codexis Website_Technology  https://www.codexis.com/technology/

[4]: Codexis ANNUAL REPORT 2020 https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_7b99615398c67f8114bb4c23ebb38d38/codexis/db/1089/9791/pdf/codexis_annual_report_2020+042821.pdf 

[5]: Codexis, Inc. Awarded U.S. Environmental Protection Agency’s Presidential Green Chemistry Challenge Award 

https://www.biospace.com/article/releases/codexis-inc-awarded-u-s-environmental-protection-agency-s-presidential-green-chemistry-challenge-award-/

[6]: Codexis Undergoes Its Own Evolution  https://cen.acs.org/articles/89/i34/Codexis-Undergoes-Own-Evolution.html

[7]:  Codexis Selected for Presidential Green Chemistry Award

https://www.chemanager-online.com/en/news/codexis-selected-presidential-green-chemistry-award

[8]:  Tate&Lyle_Codexis_new_release https://ir.codexis.com/news-events/press-releases/detail/40/codexis-signs-multi-year-enzyme-supply-and-licensing 

[9]: Next Generation Enzymes for Next Generation Life Science Tools

[10]: PKU by Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/phenylketonuria/symptoms-causes/syc-20376302

[11]: News_release_Codexis and Nestlé Health Science Development Agreement https://ir.codexis.com/news-events/press-releases/detail/23/codexis-and-nestl-health-science-sign-development 

[12]: Better than natural: next-generation therapeutics through advanced protein engineering  https://www.nature.com/articles/d43747-020-01142-9

[13]: News: Codexis Is Chasing a Blockbuster Opportunity. Can It Compete With Gene Therapies?

https://www.fool.com/investing/2020/01/28/codexis-is-chasing-a-blockbuster-rare-disease-can.aspx

[14]: 14th Community Wide Experiment on the Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Predic   https://predictioncenter.org/casp14/zscores_final.cgi

[15]:  No, DeepMind has not solved protein folding

http://occamstypewriter.org/scurry/2020/12/02/no-deepmind-has-not-solved-protein-folding/

Written by EBC_admin
May 14, 2021

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