罕病救星?Ionis帶來的希望

撰稿:楊竣喬

審稿:Jenny

隨著基因診斷技術成熟與普遍,從過去主流傳統的化學小分子藥物,到現在邁向精準醫療,在藥物研發的路上,逐漸仰賴基因上的治療。Ionis Pharmaceuticals (以下稱Ionis)即是一間致力發展RNA-targeted therapeutics的公司。1989年以Isis Pharmaceuticals成立於加州,於2015年改名成Ionis Pharmaceuticals,在2014年成立Akcea Therapeutics。Ionis主力開發反義寡核苷酸 (Antisense oligonucleotides, ASOs)的技術,已成功開發出針對罕見疾病的治療藥物[1]。

ASOs與大家熟知的RNAi (RNA interference)技術有異曲同工之處。由約18到30不等的鹼基所組成的單股去氧核糖核苷酸序列,核苷酸序列會與目標mRNA配對形成異源雙股 (Heteroduplex),促使胞內核糖核酸酶H(Ribonuclease H, RNase H)降解目標mRNA [2,3]。此外,ASOs亦能藉由抑制5’端帽(5’cap)形成、結構上阻礙mRNA轉譯和調控RNA剪接(RNA splicing)等方式影響mRNA轉譯蛋白質 [4]。但是要怎麼將一段段的序列送進細胞內呢?研究指出,多種細胞膜外的蛋白質或是受體能夠辨認ASOs,像是整合素 (Integrins)和GPCR,使得ASOs經由細胞的胞吞作用 (Endocytosis)進入細胞內 [5]。另外,ASOs可藉由不同的化學結構上的修正,來提升對特定細胞或是受體的專一性 [6]。

ASOs在臨床前的進程也大幅縮短,將原本動輒二到六年的小分子藥物研究,在ASOs開發到進入臨床有縮短至一年內的可能性,不僅減少小分子藥物大量的篩選時間,也免去後續藥物優化的步驟,節省了大量的時間成本。ASOs直接以過去疾病研究為基礎,直觀設計對特定基因的調控,接著從設計的寡核苷酸序列中,預測並降低脫靶效應(Off-target effect),以精準投藥達到個人精準醫療;此外,ASOs技術也將治療帶進基因層面,為基因缺陷所產生的遺傳性疾病帶來福音[6]。至今市面上有三種由Ionis研發的ASOs相關藥物:Tegsedi® (inotersen)、Waylivra® (volanesoren)和Spinraza® (nusinersen) [8]。

Tegsedi®是針對甲狀腺結合前白蛋白 (Transthyretin, TTR)類澱粉沈積症 (TTR amyloidosis)病人所開發出的RNA標的藥物,該疾病是相當罕見且致命,全球僅有約二十五萬人被疾病所困擾,其中因TTR基因突變所引起的遺傳性澱粉樣疾病 (Hereditary transthyretin amyloidosis, hATTR),又稱家族性澱粉樣多發性神經病變 (Familial amyloidotic polyneuropathy, FAP)全世界更只有約五萬人。hATTR的病因源自TTR蛋白異常摺疊,導致累積在各個組織和器官,進而造成器官損傷衰竭,藉由Tegsedi®抑制異常摺疊蛋白的表現來達到治療的效果 [1, 9];同樣的,Waylivra®也是利用類似機轉治療家族性乳糜血症症候群 (Familial chylomicronemia syndrome, FCS)。因基因引發血液中的三酸甘油脂 (Triglyceride)居高不下,導致長期腹痛,甚至引發嚴重的胰臟炎和肝脾腫大,全球約五千人患有FCS。Waylivra抑制體內關鍵調控三酸甘油脂的載脂蛋白C-III(Apolipoprotein C-III, apoC-III)的表達,成功地降低患者血液中的三酸甘油脂 [1, 10]。兩項藥物皆是利用ASOs經由RNase H來抑制mRNA的轉譯,並分別被美國FDA和歐洲EMA同意使用 [1, 10, 11]。

相對於Tegsedi®和Waylivra®,治療脊髓性肌肉萎縮症(Spinalmuscule atrophy, SMA)的Spinraza®走著ASOs中的另一個機制。SMA是一種基因遺傳性的罕見疾病,因為運動神經元存活基因1 (Survival motor neuron 1, SMN1)突變,造成正常SMN蛋白表現不足,使得脊髓的運動神經元脆化,甚至死亡,影響到對於肌肉的調控。SMA好發於兒童時期,未進行適當的治療會引發癱瘓或是呼吸吞嚥的困難[1,12]。為了提升患者體內SMN蛋白的表現,Spinraza®藉由連接與SMN1序列極為相似的運動神經元存活基因2 (Survival motor neuron 2, SMN2)的內含子 (Intron),調控RNA剪接,使SMN2中被剪掉的第七外顯子 (Exon 7)能夠被保留且表達,補足患者在SMN蛋白的不足,而得到改善 [1, 13]。2016年Spinraza獲得美國FDA同意使用,成為當時第一個針對SMA的藥物 [14]。

雖然擁有成熟的技術,並成功開發上市孤兒藥 (Orphan drug),但是Ionis持續強化ASOs。以增加核苷酸在體內的穩定度和組織間的擴散能力為出發點,將核苷酸的磷酸基 (Phosphate)修改成為硫代磷酸酯 (Phosphorothioate, PS),形成第一代的ASOs;為了增加ASOs的效力和穩定性,除了硫代磷酸酯外,在五碳醣加上甲氧基乙基間隙子 (Methoxylethyl gapmer, MOE gapmer),降低身體的發炎反應和藥物毒性。如今Ionis已將ASOs推向最新的2.5代,於五碳醣間以乙基間隙子 (Constrained ethyl gapmer, cET gapmer)作為聯繫,再一次大幅提升了效力和穩定性 [2, 15, 16]。除此之外,為了提升ASOs在組織間作用的精準度,導入LICA (Ligand conjugated antisense)的技術,舉例來說,在結構上加入N-乙醯半乳糖胺 (N-acetylgalactosamine),提高肝細胞對藥物的胞吞作用,同時也大幅降低藥物所需的濃度、給藥頻率,減少藥物副作用對患者造成的影響 [15, 17, 18]。

Ionis近年在藥物開發上,依舊是蓬勃發展,舉凡引入LICA技術的新罕病藥物,更有多項藥物處於臨床後期,像是新一代SMA的IONIS-APOCIII-LRx和hATTR的Eplontersen已經進入臨床三期;針對β型地中海貧血(β-Thalassemia)的IONIS-TMPRSS6-LRx和遺傳性血管水腫 (Hereditary angioedemia)的IONIS-PKK-LRx等藥物,也進入臨床二期。除了獨自開發的藥物外,也與Biogen和Roche合作,分別針對肌萎縮性脊髓側索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)和亨丁頓舞蹈症 (Hungtington’s disease)的藥物研發,並且已經進入臨床三期階段,未來指日可待 [8]。

過去多種被視為怪病或詛咒似的遺傳疾病,在人類不斷往下深入研究下,慢慢的找到應對的方式,Ionis利用ASOs的技術,衝破傳統藥物開發的天花板,為孤兒藥開啟了新的篇章,把少數的罕病患者從痛苦的深淵救了出來。30年的一步一腳印,Ionis準備好繼續闖向迷霧中。

Reference

  1. 2020 Ionis pharmaceuticals annual report 

https://ir.ionispharma.com/static-files/294992c2-7d2c-49af-a863-60d3c2da97db

  1. Antisense oligonucleotides https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6501637/
  2. Antisense Oligonucleotide: Basic Concepts and Therapeutic Application in Inflammatory Bowel Disease https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.00305/full
  3. RNA therapeutics: RNAi and antisense mechanisms and clinical applications

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4995773/

  1. Cellular uptake and trafficking of antisense oligonucleotides https://www.nature.com/articles/nbt.3779
  2. Advances in oligonucleotide drug delivery https://www.nature.com/articles/s41573-020-0075-7
  3. Efficiency of antisense oligonucleotide drug discovery https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12162703/
  4. Ionis Pharmaceuticals website 
  1. AKCEA Therapeutics: Tegsedi 
  1. EMA approved Waylivra

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/waylivra

  1. FDA approved Tegsedi https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trial-snapshot-tegsedi
  2. Biogen: Spinraza 

https://www.spinraza.com

  1. The role of survival motor neuron protein (SMN) in protein homeostasis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6182345/

  1. Spinraza approval by FDA https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-spinal-muscular-atrophy
  2. Antisense Technology Past, Present & Future https://ir.ionispharma.com/static-files/e3dee33c-f0b5-469f-b1f0-32342101a1b5 
  3. Chemical modification of PS-ASO therapeutics reduces cellular protein-binding and improves the therapeutic index  https://www.nature.com/articles/s41587-019-0106-2
  4. RNA-directed therapeutics at Ionis https://www.nature.com/articles/d42473-019-00296-0 
  5. Preclinical and Clinical Advances of GalNAc-Decorated Nucleic Acid Therapeutics https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5363494/
Written by EBC_admin
August 21, 2021

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